칼빈, 마아거리트 당굴렘 방비에게 보낸 편지에거 칼빈은 이때까지도 자신이 인본주의자임을 나타냄. 이 편지 직후에 그는 회심(回心)을 경험한 것 같다. 1557년에 출판한 시편 서문에서 "하나님은 그의 신비로운 섭리로써 나를 다른 방향으로 전환시키었다"라고 기록한 그 경험은 이때의 경험인 것 같다.
프랑수아 1세의 명령을 받아 아시아로 가는 항로를 발견하기 위해 배 2척과 선원 61명을 데리고 생말로를 떠났다. 이 항해에서 세인트로렌스 만 앤티코스티 섬까지 탐험했고, 이듬해에는 세인트로렌스 강을 따라 퀘벡까지 거슬러 올라갔으며, 이로쿼이족의 마을 근처에 기지를 세웠다.
