1897년 11월 4일 미국 메인(Maine)주 스카웨건(Skowhegan)에서 출생한 그녀는 1930년 결혼한 남편 클리드 스미스(Clyde Smith)가 1936년 하원의원에 당선되면서 정계에 입문하게 된다. 그녀가 남편의 정식 비서로 근무했기 때문이다. 1940년 남편의 사망과 함께 마가렛은 남편의 의원직을 계승했으며, 임기를 마친 후 상원의원에 도전하여 1948년에 결실을 맺게 되었다.

상원의원으로서 그녀가 전국적인 주목을 받게 된 것은 2차 대전 종전 후 미국의 불안정한 정국을 틈타 동료 상원의원 조셉 맥카시(Joseph McCarthy)가 불을 당긴 "빨갱이 소동"을 비난하며 "양심 선언"을 1950년 6월 1일에 발표하면서부터였다. 이 사건으로 그녀는 1952년 공화당 부통령 후보의 물망에 오르기도 했으나, 성공하지는 못했다. 1964년 공화당 대통령 후보 예비 경선대회에 뛰어든 마가렛 상원의원은 샌프란시스코에서 개최된 공화당 전당대회에서 미국 최초의 여성 대통령 후보로 지명되는 영예를 많았다. 그러나 그녀는 이 대회에서 배리 골드워터(Barry Goldwater)에게 밀려 2위를 차지함으로서 대통령 선거에는 나가지 못했다.

상원으로 32년을 재직한 그녀는 1972년 재선거에서 낙선한 뒤 정계를 은퇴하고 고향에서 말년을 보내며 도서관 건립 계획에 차수, 1982년 자신의 이름을 딴  '마가렛 체스 스미스 도서관'을 개관하여 1995년에 사망할 때까지 12년간 도서관장 직을 수행했다.